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为FBI工作了一辈子的沃特·韦德眼下突然面对死亡威胁，暗杀组织在网络中放出消息，用300万美元在今夜索他的性命。一生只是一个中层情报分析员的沃特如何会得到这种“关注”，令前来保护他的众多探员百思不得其解，但眼下的首要任务是保证沃特在今夜不出意外。沃特被安置在芝加哥的地下避难所，众多探员围绕保全。另一方面，高额悬赏也吸引了众多职业杀手的注意，从冷血的蛇蝎拉丁美女、易容杀手，到父子齐上阵的纳粹狂人一家、AK47女郎一起将目标锁定之。FBI发现暗杀任务的幕后操控者是一个名为“真爱国者”的反美组织，而这个组织的真

爱丽丝（米拉•乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克（肖恩•罗伯茨 Shawn Roberts 饰）执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽•拉特 Ali Larter 饰）