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在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗与善变的亚历杭德罗重新开始了合作。

在枪案频发的芝加哥，保罗原本是一个温文儒雅仁心妙手的医生，拥有一个幸福美满的家庭。一场突如其来的厄运让他的妻女惨遭暴徒欺凌，女儿昏迷不醒，爱妻更因此丧失生命，与他天人永隔。然而，城市里连串的凶案让警方束手无策，种种原因使得保罗的案件无法结案，本应受到制裁的凶徒逍遥法外。在崩溃和绝望中，保罗的人生价值观彻底改变。为了替家人复仇，保罗决定孤身寻凶，主动出击，单枪匹马在城市街头制裁暴力犯罪。警方和大众对这位伸张正义的神秘“帽兜男”众说纷纭，争论不休。在“守护天使”的外衣下，保罗最终迎来了和仇人的生死决战。

　艾迪是一位深受观众喜爱的新闻记者，和女友安妮相恋多年，彼此之间感情十分要好。安妮是一名律师，接手了生命基金会的案件，在女友的邮箱里，艾迪发现了基金会老板德雷克不为人知的秘密。为此，艾迪不仅丢了工作，女友也离他而去。之后，生命基金会的朵拉博士找到了艾迪，希望艾迪能够帮助她阻止德雷克疯狂的罪行。在生命基金会的实验室里，艾迪发现了德雷克进行人体实验的证据，并且在误打误撞之中被外星生命体毒液附身。回到家后，艾迪和毒液之间形成了共生关系，他们要应对的是德雷克派出的一波又一波杀手。

艾迪是一位深受观众喜爱的新闻记者，和女友安妮相恋多年，彼此之间感情十分要好。安妮是一名律师，接手了生命基金会的案件，在女友的邮箱里，艾迪发现了基金会老板德雷克不为人知的秘密。为此，艾迪不仅丢了工作，女友也离他而去。之后，生命基金会的朵拉博士找到了艾迪，希望艾迪能够帮助她阻止德雷克疯狂的罪行。在生命基金会的实验室里，艾迪发现了德雷克进行人体实验的证据，并且在误打误撞之中被外星生命体毒液附身。回到家后，艾迪和毒液之间形成了共生关系，他们要应对的是德雷克派出的一波又一波杀手。

一艘宇宙飞船坠落地球，正在执行军事任务的狙击手奎因·麦肯纳恰好遭遇外星人并发生激战，侥幸逃脱的他捡到了外星人的装备并寄回了家想再做他用。传说这种被称为铁血战士的外星人曾数次光临地球，使用各种残忍的手段对人类进行猎杀游戏。而这一次，奎因的儿子罗里 收到包裹后意外触发机关，引来了更强大的终极铁血战士降临地球。而想要阻止其大开杀戒的却是一群问题士兵和一位生物科学家凯茜·布拉克。事情却远不像他们想象的那样简单，一场铁血、终极铁血与人类之间的三方猎杀大战正式拉响！