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在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗与善变的亚历杭德罗重新开始了合作。

一个来自费城的贵族男人，两个居无定所的的赏金猎人，看似毫无交集的两种人却因为命运的机缘巧合而相遇。在一座被称为“大杀特杀”的没落小镇，为了小镇居民重获安宁，三人与邪恶伪装的传教士展开了命运的交锋。