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单亲妈妈Grace如常送女儿如婷上学，途中却被悍匪霍德能驾车猛撞，Grace当场昏迷。在她半昏半醒时看见霍德能对她家大肆搜索并且杀害女佣，醒来后更被追问东西藏在何处。一无所知的Grace在悍匪离开后竭力地把一台损毁的电话接线，拨出给财务公司的阿邦。阿邦听到手机内枪声后意识到事态严重，决定帮助Grace。

穆斯林恐怖组织势力日益强大，为了挫败他们的国际阴谋，FBI探员罗伊·克莱顿被派遣着手调查。然而在调查中，他意外发现，许多线索表明前特战军官塞莫·霍恩与某恐怖组织有着密切的联系。霍恩本是CIA卧底探员，苏丹裔穆斯林的他很容易就打入了恐怖组织内部。但穷追不舍搜索证据的克莱顿觉察出，如今的霍恩早已不是单纯的卧底。随着调查步步深入，事情的真相也渐渐浮出水面，可一切背后的复杂，远远超乎克莱顿的预料.

19年后，印第安纳琼斯博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了.