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故事发生在距离上一次猫咪和狗狗的大战已经过去了数年之后。来之不易的和平再一次受到威胁。这次的敌人可不是上一部中的笨蛋，它可是原猫咪间谍组织“喵”（MEOWS）的顶级特工，名为Kitty Galore。它顺利地窃取到了狗狗组织的核心机密，并且为了报复狗狗组织和人类，它设计了一个恐怖而毒辣的计划意图控制全世界！在面对这样一个迫在眉睫且前所未有的致命威胁的紧要关头，猫与狗在万不得已的情况下，只能被迫选择结成同盟——这还是这两种生物历史上的第一次，在这个由一只猫所制造的浩劫当中，它们需要拯救的不仅仅是自己，还有他

吉他手埃尔是墨西哥荒漠上最令人闻风丧胆的神枪手，他曾经摧毁了一个又一个当地的毒枭、黑帮，因此也八面树敌。在痛失爱妻之后，心灰意冷的埃尔背着他的吉他开始四处流浪，从此销声匿迹。现今，大毒枭巴罗瑞（逐渐建立起了他的毒品王国，野心勃勃的他甚至还在密谋刺杀总统，推翻墨西哥政权。CIA探员桑德斯得知了巴罗瑞的阴谋，于是，他找到了埃尔。曾经的铁血战士埃尔当然不会袖手旁观，他终于重出江湖。