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故事讲述了被人称为最后的名侦探结城新十郎，与他的拍档因果，组成了要解明这世上之谜及真实的侦探二人组合。在面对常理不能解释的谜题或案件时，凭着新十郎的推理及因果的协力，这些难题往往也会迎刃而解。但是，当新十郎对案件越发思考之时，他便发现某些地方的不对劲，并随着他的深入了解，他和因果更渐渐与某件大事件扯上关系。

神之谜题是以解谜为题材的原创动画，舞台是私立学院学员高等部，主人公是对谜题十分着迷并自信逢谜必破的高一学生大门。有一天，他受到学生会长邀请，同青梅竹马少女野叶一起前往学校附近的遗迹解“不能解开之谜”，原来这是一个由神秘智能集团制造出的能危机人类生命的“贤者之谜”。可是热爱解谜的大门硬要作出挑战，在得到某件“物件”之后，大门即被点名成为所谓的“解答者”。从此，他就与野叶和其他充满个性的解答者一起挑战潜藏于世界各地的“贤者之谜”。

就读于拥有悠久庄严历史的圣玛格丽特学园的留学生东方少年久城一弥，某天他在学园图书馆塔上方、绿意盎然的温室内与一位身着华丽服装、犹如洋娃娃般美丽的少女——维多利加相遇。维多利加拥有如侦探一般聪明的头脑和敏锐的洞察力，只要在她所到之处，再怎么离奇的谜团都会被解开。之后维多利加与久城一弥遭遇了种种怪异离奇事件，那么他们又该怎么解决这一系列的难题呢？

以日本著名文学家坂口安吾所作《明治开化安吾捕物帖》为蓝本，将这部时代剧作品放置在近未来舞台大胆重现的原创作品，讲述侦探二人组：被称为最后的名侦探的结城新十郎，以及他的搭档——不可思议的美少年因果的故事。

就读帝丹高中的工藤新一（沟端淳平饰），是拥有过人推理能力的高中生名侦探。他的青梅竹马毛利兰（忽那汐里饰），则是曾经荣获冠军的空手道高手。新一与小兰虽然两心相许，但始终没有表白。有一天，当新一醒来之后，发现身处白色的密闭空间，而小兰就在自己身边，两人还被手铐铐在一起。接着新一又看到小兰的父亲——开设侦探事务所的毛利小五郎（阵内孝则饰），也倒在房间里。三个人完全想不起来为何会被关在这里，后来小五郎找到了一封给新一的信，信中表示这个白色房间是送给新一的礼物。

战争所带来的创伤和破坏，在东京仍然历历在目。在那里，一个青年从国外归来。这个后来被称为新十郎的青年，带着一个神秘的少年·因果。没有目标的新十郎，前去和东京检察厅的虎山泉接触。过去和现在交错在一起，在寻求真相的新十郎面前，有超越神的力量的“别天王”在阻拦。这是新十郎和因果的相遇开始，“败战侦探”最初的事件。

对于你那4年执政中桀骜不驯的态度，上天将给予惩罚!’ 突如其来的，在朝仓都知事那知道神秘的恐吓信函...。隔天，由都知事主导开通的新地下铁隧道遭到炸毁!虽然多亏柯南知道恐吓信而使得这次爆破事件没有人员伤亡，但是，夺取都知事性命失败的犯人势必将再次犯案，并带来更大的灾害，调查朝仓都知事历年事政的柯南，察觉到极有可能是在国土交通大臣时代所推动的水坝建设案中，怀有恨意的犯人就在那相关关系人等之中，因此决定进行深度搜查。

根据青山刚昌著名原作推理漫画《名侦探柯南》改编。